Priset tilldelades professorerna Ravinder N. Maini och Marc Feldmann, Kennedy Institute of Rheumatology, London, Storbritannien, ”för deras identifiering av TNF-blockad som en effektiv terapiprincip vid reumatoid artrit”.
Professor Ravinder N. Maini och professor Marc Feldmann,
har i sin forskning klarlagt mekanismer, som har betydelse för uppkomsten av ledgångsreumatism. På basen av dessa upptäckter har de sedan kunnat utarbeta nya principer för behandling av sjukdomen. De nya läkemedlen blockerar en av sjukdomens nyckelfaktorer – signalmolekylen TNF-alfa.
Crafoordpriset, som utgörs av en guldmedalj till varje pristagare samt 500.000 USD att delas mellan pristagarna, utdelas den 18 september 2000 vid en ceremoni på Vetenskapsakademien. H M Konungen kommer att överlämna priset.
Det är första gången sedan Crafoordprisets tillkomst 1982 som Kungl. Vetenskapsakademien utdelar pris inom ämnesområdet polyartrit. Enligt statuterna skall detta område belönas när ett betydelsefullt framsteg gjorts. Donatorn Holger Crafoord led själv av ledgångsreumatism och forskning inom detta område låg honom därför varmt om hjärtat.
Grundläggande immunologisk forskning har lett till genombrott i behandlingen av ledgångsreumatism
Ledgångsreumatism, reumatoid artrit, är den vanligaste och allvarligaste av de inflammatoriska reumatiska ledsjukdomarna (som tillsammans kallas ”polyartrit”). Den leder ofta till bestående handikapp och förkortad livslängd. Utvecklingen av bättre behandlingsmetoder har fram till slutet av 1980-talet begränsats av bristande kunskaper om de sjukdomsframkallande mekanismerna. Med nya kunskaper inom den immunologiska forskningen förändrades situationen. Man började i detalj förstå hur molekylerna i immunsystemet angriper den egna vävnaden i lederna. I och med detta kunde nya former av exakt behandling utvecklas, inriktad på att blockera de sjukdomsorsakande molekylerna. Ravinder N. Maini och Marc Feldmann har under det senaste decenniet på ett nydanande sätt lett det utvecklingsarbete som givit de avgörande nya resultaten.
Maini, som klinisk reumatolog, och Feldmann, som grundforskande immunolog, påbörjade i mitten av 80-talet ett samarbete vid Kennedyinstitutet i London. Deras forskningsinriktning var att klarlägga betydelsen av vissa signalmolekyler, benämnda cytokiner, vid ledgångsreumatism. De fann snart att en av dessa signalmolekyler, TNF-alfa, hade en nyckelfunktion. (Beteckningen TNF-alfa kommer från tumour necrosis factor – den ursprungliga upptäckta signalsubstansen i tumörstudier.) Nu visade det sig att den också reglerade produktionen av en rad andra signalmolekyler av betydelse för inflammation och ledförstörelse. På basen av dessa fynd gick man vidare och visade att blockad av TNF-alfa inte bara kunde blockera produktion av andra inflammationsframkallande och ledförstörande molekyler i cellodlingar på laboratoriet, utan också kunde hindra utvecklingen av ledinflammation hos experimentdjur. Denna kunskap ledde i sin tur till att Maini och Feldmann under 1992 inledde behandling med monoklonala antikroppar mot TNF hos patienter med ledgångsreumatism.
Efter en inledande studie, med uppmuntrande resultat, genomfördes en rad mera omfattande studier. Dessa bestyrkte de ursprungliga fynden. Forskarna fann att blockad av TNF, antingen med hjälp av monoklonala antikroppar eller med hjälp av konstgjorda delar av TNF-receptorer, hade en mycket god effekt på ledinflammation hos en stor del av patienterna. Under det senaste året har det dessutom visats att blockad av TNF också kan bromsa den destruktion av lederna, som annars leder till handikapp hos många patienter. Två olika läkemedel med förmåga att blockera TNF har nyligen registrerats för praktiskt-kliniskt bruk mot ledgångsreumatism i USA. De förväntas inom kort bli registrerade för användning också i Europa och andra delar av världen.
Den forskning som nu belönas med det första Crafoordpriset i polyartrit är ett exempel på hur nydanande insatser av forskare, som kombinerat grundläggande forskning och klinisk tillämpning, snabbt kunnat föra fynd från molekylär grundforskning fram till ny effektiv behandling mot reumatoid artrit.
Professor Ravinder Maini f. 1937, brittisk medborgare, studerade medicin i Cambridge och London. Han har innehaft olika befattningar vid Charing Cross Hospital i London och är sedan 1990 Director för Kennedy Institute of Rheumatology.
Professor Marc Feldmann f. 1944, studerade medicin i Melbourne, Australien. Han kom till Dept. of Zoology, University College i London som ”postdoc” 1972. Efter en rad olika befattningar vid denna institution, blev han 1985 Deputy Director och Head of Immunology Unit vid Charing Cross Sunley Research Centre. Han kom till Kennedy Institute of Rheumatology
FÖRDJUPNING
Ledgångsreumatism (reumatoid artrit) är en mycket allvarlig sjukdom. Den drabbar ca 1% av befolkningen, börjar ofta i medelåldern och drabbar kvinnor tre gånger oftare än män. Hos majoriteten av patienterna orsakar sjukdomen skada på vissa leder, med bestående rörelsehandikapp, ofta förenat med kronisk smärta. Livslängden hos patienter med aktiv sjukdom är dessutom avsevärt förkortad. Hittillsvarande behandlingsmetoder har på ett viktigt sätt kunnat minska sjukdomens allvarlighetsgrad, men har i mycket ringa utsträckning förmått att bota sjukdomen och/eller effektivt bromsa de sjukliga förändringarna i lederna.
Alltsedan den första beskrivningen av ledgångsreumatism som en särskild sjukdom i slutet av 1800-talet, har forskarna frågat sig varför vissa människor drabbas av denna kroniska, ofta livslånga inflammation i lederna. Man visade tidigt att inflammation i lederna var förenad med ansamling av vita blodkroppar i området kring leden (ledkapseln), och att denna reaktion i lederna hade stora likheter med de försvarsreaktioner som kroppen använder för att angripa invaderande bakterier eller virus – med den skillnaden att försvars-reaktionen då oftast avbryts efter en begränsad tid när den invaderande mikroorganismen eliminerats.
Före 1980-talet förstod man inte hur den kroniska inflammationen i leden uppstår och varför den dröjer kvar. Det var därför svårt att utveckla en effektiv behandling. Det var först i samband med genombrotten inom den molekylära grundforskningen som situationen förändrades. Man började bl.a. kunna identifiera de molekyler som svarar för signaleringen mellan de vita blodkropparna, de s.k. cytokinerna. Redan innan dess hade man dock börjat förstå de olika roller i immunförsvaret som olika typer av vita blodkroppar spelade. Man kunde nu också för första gången följa förloppen vid olika inflammationsreaktioner, se vilka celler och molekyler som inleder en immunförsvarsreaktion, vilka celler och molekyler som utför attackerna och hur reaktionerna fås att avslutas och inte bli kroniska.
Denna nya kunskap om den normala inflammationsprocessen öppnade också möjligheterna att bättre förstå hur kroniska inflammationssjukdomar, däribland ledgångsreumatism, uppkommer. Samtidigt fanns – och finns – avsevärda svårigheter att tillämpa grundforskningsresultat på ett kliniskt problem. Det kan vara förhållandevis lätt att identifiera celler och molekyler t.ex. i den reumatiska leden, men det är långt svårare att förstå vilken roll de många olika molekylerna spelar i den komplicerade styrningen av inflammationsreaktionen som utvecklas på ett sjukligt sätt. Det är sådan kunskap som behövs för en effektiv behandling, som skall minska inflammationen vid ledgångsreumatism utan att samtidigt göra patienterna försvarslösa mot våra vanliga infektioner.
Det var i mitten av 80-talet – just när dessa möjligheter och problem började bli uppenbara – som Marc Feldmann som grundforskare inom immunologi och Ravinder Maini som forskare och läkare inom den kliniska reumatologin började samarbeta. De fokuserade sina gemensamma ansträngningar på att studera den roll som de olika signalmolekylerna, cytokinerna, har i regleringen av inflammationen vid ledgångsreumatism. Särskilt viktigt var att forskarna, genom att odla av celler från den reumatiska leden i laboratoriet, kunde studera i vilken ordning de olika reaktionerna uppträder. De kunde också se om vissa signalmolekyler var ”överordnade” andra och om det fanns signalmolekyler som var särskilt viktiga just vid ledinflammation. De fann i slutet av 80-talet, att en av de nyligen upptäckta signalmolekylerna kallad TNF-alfa tycktes ha en särskilt viktig roll vid ledinflammation och att denna molekyl skulle kunna vara en av de ”överordnade” och styrande signalmolekyl man letat efter. Man fann bl.a. att en antikropp mot TNF-alfa som ”fångar” upp molekylen och hindrar den att nå sin målcell, även kunde förhindra stora delar av den kaskadreaktion av inflammationsframkallande reaktioner som annars ägde rum i de laboratorieodlade cellerna. (Vid kaskadreaktioner frisätts flera faktorer i olika turordning: först a sedan b därefter c osv. Kan man hindra frisättningen av en faktor har man blockerat reaktioner i senare led.)
Den logiska konsekvensen av dessa fynd, som Maini och Feldmann beskrev i flera artiklar kring 1990, var att gå vidare och pröva om man genom att blockera funktionen hos TNF-alfa skulle kunna behandla ledinflammationen utan att framkalla en oacceptabel infektionskänslighet.
Från provrörsförsök till behandling på experimentdjur
Det är möjligt att observera ”turordningen” mellan de olika signalmolekylerna i provrörskulturer av celler från människan, men det kan aldrig leda längre än till hypoteser om hur de fungerar i en levande varelse. Människan, liksom andra däggdjur, är så komplicerade organismer att det är omöjligt att från cellodlingar förutsäga i vad mån som en liknande ”ordning” mellan signalmolekyler förekommer också hos den levande organismen. Ett nödvändigt steg i varje utforskande av principer, som så småningom kan leda till att en ny behandlingsprincip prövas hos människan, är således prövning av denna princip hos experimentdjur, som lider av en likartad sjukdom som den man vill bota hos människan.
Feldmann och Maini gick vidare med att blockera TNF-alfa med antikroppar som behandling mot ledinflammation genom att behandla möss med polyartrit. Man fann att blockad av TNF-alfa verkligen var en effektiv behandlingsmetod och – lika viktigt – att man inte såg några tecken till biverkningar, t.ex. i form av infektioner. Resultaten från dessa experiment publicerades av Feldmann och Maini med medarbetare under 1992.
Från möss till människa
Styrkta av de framgångsrika resultaten av TNF-alfablockad i ledinflammation i djurexperimenten, inledde Feldmann och Maini, i samarbete med sina kliniska kollegor på Kennedyinstitutet, därefter snabbt en mindre ”öppen” studie, där patienter med ledgångs-reumatism behandlades med antikroppar mot TNF. Denna första kliniska prövning som gjordes 1992 till 1993 visade för det första att behandlingen föreföll vara ofarlig, och att den tycktes ha lett till en dramatisk positiv effekt på sjukdomen. Patienterna kände ofta redan efter ett par dagar till någon vecka en påtaglig effekt av behandlingen. Inte bara på ledinflammationerna utan också på den trötthet som annars är ett dominerande symtom vid ledgångsreumatism. Dessa resultat ledde till att Maini och Feldmann sökte kontakt med ytterligare kliniska kollegor i Europa, och tillsammans med dem genomförde s k ”dubbel-blind-studier” med injektioner av antikroppar mot TNF-alfa (en ”dubbel-blind-studie” är en undersökning där, till skillnad från den ”öppna” studien, vare sig den behandlade läkaren eller den behandlade patienten vet om man fått de aktiva behandlingen eller placebo förrän efter behandlingstidens slut). Också under dessa väl kontrollerade förhållanden hade behandlingen en mycket god effekt både på välbefinnande och på ledsymtom. Denna effekt var särskilt påtaglig hos en del patienter, som under många år haft en så svår reumatism att den inte kunnat behandlas med några av de dittills tillgängliga antireumatiska läkemedlen.
Denna studie, publicerad 1994, ledde till en rad större kliniska prövningar både med hjälp av den aktuella monoklonala antikroppen och med hjälp av andra principer att blockera TNF-alfa. Det är dessa senare omfattande kliniska prövningar, som under 1999 lett till att två läkemedel, bl.a. den först aktuella antikroppen, nu registrerats för reguljär klinisk användning mot ledgångsreumatism i USA, och att dessa nu också är på väg att registreras i Europa och andra delar av världen.
Mellan inflammation och infektion; ett evolutionärt dilemma
Den slutgiltiga betydelsen av den nya behandlingsformen vid ledgångsreumatism kommer givetvis att bero av balansen mellan effekt och eventuella bieffekter. Som nämnts inledningsvis medverkar alla de signalmolekyler som orsakar den kroniska inflammationen vid ledgångsreumatism också i det normala försvaret mot infektioner, och kanske också i andra försvarsreaktioner. En farhåga har således varit att individer som behandlas med TNF-blockad skulle utveckla en ökad frekvens av infektioner, och det är också möjligt att andra bieffekter kan uppkomma efter en längre tids behandling med TNF-blockad. I de kontrollerade prövningar som hittills genomförts har man glädjande nog inte funnit någon påtagligt ökad infektionsrisk. Samtidigt måste man minnas att erfarenheterna ännu är begränsade och vunna under kort tid.
Det är därför viktigt att också i den fortsatta kliniska användningen av behandling genom TNF-blockad vara uppmärksam på ev. störningar på normala immunologiska försvarsfunktioner. Det bör påminnas om att själva mottagligheten för ledgångsreumatism, vilken varierar mellan olika individer, sannolikt är kopplad till benägenhet att hos vissa individer utveckla en onormalt stark inflammationsreaktion. Teoretiskt är det alltså möjligt att man med TNF-blockad helt enkelt reducerar inflammations- och immunförsvarsreaktionen hos vissa känsliga individer ner till de nivåer som finns hos deras medmänniskor med normalt immunförsvar.
Sammanfattningsvis har den forskning, inom vilken Marc Feldmann och Ravinder Maini är de ledande forskarna, i och med den utveckling som här beskrivits för ledgångsreumatism, visat att det är möjligt att använda grundforskningens snabbt växande kunskaper om immunologi och inflammation för snabb utveckling av helt nya behandlingsmetoder för tidigare svårbehandlade inflammationssjukdomar. Stora möjligheter och förhoppningar finns att den behandlingsprincip som nu gjorts tillgänglig för patienter med ledgångsreumatism bara representerar den första av en lång rad kommande specifikt verkande behandlingsformer, inte bara vid reumatiska sjukdomar utan också vid andra kroniska inflammationssjukdomar med inslag av förstärkt reaktion mot egen vävnad.